Larry Daley, guardia notturna al museo di storia naturale di New York, sta facendo il suo giro di ricognizione quando gli animali impagliati e le statue dei personaggi ospitati nelle diverse sale cominciano ad animarsi: Teddy Roosevelt, Cristoforo Colombo, Attila - oltre a dinosauri e ad altri animali estinti - gli daranno parecchio filo da torcere... ...